2026年4月，國際頂級期刊《Cell》上在線發(fā)表了一項研究——Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis，首次揭示肝內(nèi)皮細胞與血管周圍肝星狀細胞中ROCK2選擇性上調(diào)是驅(qū)動肝纖維化進展的核心機制，并成功研發(fā)出高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。初步臨床數(shù)據(jù)證實，該藥物可顯著逆轉(zhuǎn)肝纖維化、改善肝功能，為長期缺乏有效靶向療法的肝纖維化領(lǐng)域帶來全新解決方案。
肝纖維化臨床需求迫切，靶向治療長期空白
肝纖維化是代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）等慢性肝病的關(guān)鍵病理過程，其核心機制是肝星狀細胞（HSCs）異?；罨只癁榧〕衫w維細胞，過量分泌膠原蛋白導致肝臟結(jié)構(gòu)紊亂。該疾病可逐步進展為肝硬化甚至肝癌，然而目前臨床治療手段有限，缺乏機制明確的靶向療法，存在巨大的未被滿足的臨床需求。
核心機制突破：ROCK2 成為肝纖維化精準治療靶點
研究團隊通過RNA測序（RNA-seq）和單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析發(fā)現(xiàn)，Rho相關(guān)卷曲螺旋激酶2（ROCK2）在人纖維化肝臟的內(nèi)皮細胞（ECs）與血管周圍肝星狀細胞（HSCs）中特異性高表達，且蛋白水平隨纖維化分期（F0-F4）逐級升高；其同源異構(gòu)體ROCK1則無顯著差異表達，廣泛分布于各類細胞。這一結(jié)果明確ROCK2可作為肝纖維化精準治療的潛在靶點。接著，團隊進一步采用ROCK2 敲除小鼠（ROCK2△EC/△EC），在四氯化碳（CCl4）誘導肝纖維化模型和MASH模型中驗證，與對照小鼠相比，肝纖維化程度、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平顯著降低，證實內(nèi)皮細胞ROCK2是驅(qū)動纖維化的關(guān)鍵因子。
圖1.人纖維化肝血管內(nèi)皮細胞和血管周圍造血干細胞中ROCK2的上調(diào)
重磅新藥誕生：TDI01 實現(xiàn)肝纖維化安全有效逆轉(zhuǎn)
基于ROCK2晶體結(jié)構(gòu)，研究設計并合成686個化合物，經(jīng)ROCK2選擇性抑制活性篩選、藥代動力學（PK）分析以及毒理學測試，最終篩選出TDI01作為核心候選藥物。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)顯示，TDI01結(jié)合于ROCK2的疏水口袋（與ATP結(jié)合口袋部分重疊），誘導ROCK2形成“DFG-out”失活構(gòu)象，L210殘基是實現(xiàn)高選擇性結(jié)合的關(guān)鍵位點。
圖2. 最佳藥代動力學和安全性的ROCK2選擇性抑制劑TDI01的鑒定
臨床前研究顯示，在小鼠、小型豬等多種肝纖維化模型中，口服TDI01可有效降低肝硬度、減少膠原沉積、逆轉(zhuǎn)肝竇內(nèi)皮細胞（LSEC）毛細血管化，同時緩解炎癥與脂肪變性，全面恢復肝臟結(jié)構(gòu)與功能。
圖3.TDI01在重現(xiàn)人類病理的迷你豬MASH模型中減輕纖維化
初步臨床研究結(jié)果令人振奮：62名健康志愿者服用TDI01后無嚴重不良事件，藥代動力學特性優(yōu)異，安全性良好；6例肝纖維化患者接受200mg每日1次、連續(xù)24周治療后，5例患者肝硬度持續(xù)下降，纖維化核心指標顯著改善，肝功能趨于正常，肝活檢可見膠原沉積減少，即使F4期肝硬化患者也出現(xiàn)組織學緩解，且藥物僅特異性抑制ROCK2，不影響ROCK1活性，展現(xiàn)出優(yōu)異的靶向選擇性。
云克隆硬核助力，頂刊研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)精準支撐
值得關(guān)注的是，此項《Cell》高分研究中，云克隆（Cloud-Clone）MCP1/CCL2 ELISA試劑盒為機制驗證與療效評估提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)支撐，精準檢測趨化因子CCL2水平，直觀證實半乳糖凝集素-3的促炎促纖維化作用，以及TDI01的抗纖維化效果。
云克隆（Cloud-Clone）擁有SPF級實驗動物中心與自主研發(fā)資源庫，構(gòu)建了覆蓋人、大小鼠等多物種的科研工具體系，產(chǎn)品涵蓋蛋白、抗體、ELISA試劑盒、原代細胞、動物模型等全鏈條解決方案。云克隆（Cloud-Clone）已通過ISO9001、ISO13485、ISO4001三重質(zhì)量體系認證，全流程自研自產(chǎn)保障產(chǎn)品穩(wěn)定性與一致性。截至2025年底，依托云克隆（Cloud-Clone）產(chǎn)品發(fā)表的SCI論文超42000篇，其中數(shù)百項成果登上《Nature》《Science》《Cell》等國際頂刊，成為全球科研工作者值得信賴的合作伙伴。
此次ROCK2靶向治療肝纖維化的重大突破，不僅填補領(lǐng)域治療空白，更為慢性肝病逆轉(zhuǎn)帶來新曙光，也再次印證云克隆（Cloud-Clone）科研工具在頂尖生命科學研究中的核心價值。
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